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2026年1月7日,《英国医学杂志》(BMJ)发表的一项系统综述与荟萃分析揭示了GLP-1受体激动剂减重药物的一个隐秘但关键的事实:停药后体重反弹速度远超预期,平均每月回升0.4公斤,约1.7年内完全回到基线水平;而在对照试验中,治疗组与对照组的差异在1.4年后消失。这一发现与2026年1月27日NPR报道的另一数据形成呼应——约50%的患者对GLP-1药物无明显减重效果,形成了一个"疗效分化-停药反弹"的双重困境,正在重塑这个年产值预计突破千亿美元的市场格局。
当礼来Zepbound(tirzepatide)在2026年1月开启"断崖式"降价(最低至医保报销后每月50美元),诺和诺德Wegovy(semaglutide)在2025年2月宣布供应短缺解决后,GLP-1赛道正式告别"供不应求"的黄金时代,进入市场竞争与临床现实博弈的新阶段。这场转折不仅关乎两大巨头的股价(诺和诺德市值在2026年1月回撤至约4000亿美元),更牵动着全球约7.89亿超重/肥胖人群的治疗可及性、医保支付能力以及精准医学的转型方向。
BMJ发表的系统综述纳入37项研究(63个干预组,9341名参与者),通过混合效应模型、meta回归和事件时间模型三种方法交叉验证,得出了惊人一致的结论:
绝对反弹速率:所有GLP-1药物平均每月反弹0.4kg(95% CI:0.3-0.5),其中新一代双靶点药物(semaglutide/tirzepatide)反弹更快,达每月0.8kg(0.7-0.9)。这意味着停药后第一年平均反弹4.8-9.9kg,相当于抵消了60-70%的初始减重效果。
对照试验数据:与对照组相比,GLP-1组在停药后每月额外反弹0.3kg(P<0.001),治疗差异在1.4年(95% CI:0.9-1.8)后完全消失。
代谢指标恶化:糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、收缩压/舒张压等心脏代谢指标均在停药后1.4年内回归基线,远快于行为减重干预(BWMP)的5年持续获益期。
与此同时,Mayo Clinic于2025年9月发布的遗传检测研究(MyPhenome测试)显示,基于肥胖代谢表型分型,可预测约50%的"无应答者"——这些患者即使完成标准剂量治疗,体重下降仍不足5%。NPR 2026年1月27日的报道进一步指出,这一比例在真实世界数据中得到验证,凸显了"万用药"神话的破灭。
研究团队将GLP-1数据与此前发表的249项行为减重项目(BWMP)随机对照试验进行了间接比较。尽管GLP-1初始减重效果更显著(平均8.3kg vs 5.1kg),但反弹速率是BWMP的3倍(0.4kg/月 vs 0.1kg/月,P<0.001)。即使在控制初始减重量后,这一差异依然显著——固定减重5kg、10kg、15kg的敏感性分析均显示,GLP-1组反弹更快。
研究者推测,BWMP通过建立长期饮食与运动习惯,赋予患者主动应对体重反弹的"工具箱";而GLP-1通过药理抑制食欲,一旦停药,患者缺乏行为应对策略,导致被动反弹。牛津大学首席研究员Sam West博士警告:"短期使用GLP-1而不配套长期管理策略,可能得不偿失。"
2025年4月,FDA宣布tirzepatide供应短缺解除;2025年2月,semaglutide也脱离短缺清单。这标志着从2022年起持续近三年的"一药难求"局面正式结束。但随之而来的,是监管与市场的深刻调整:
复方药监管收紧:FDA于2025年2月及12月发布声明,要求复方药房(compounding pharmacy)在正规药品恢复供应后90天内停止生产复方tirzepatide/semaglutide。尽管复方药行业协会提起诉讼,但法院于2025年6月支持FDA立场,加速了复方药市场退出。这意味着原本月费约200-400美元的"平替渠道"大幅萎缩,迫使患者转向正价药(Wegovy约1349美元/月,Zepbound约1060美元/月)。
礼来的"断崖式降价"策略:2026年1月,礼来宣布通过美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的BALANCE试点项目,将Zepbound与在研口服药orforglipron的Medicare Part D患者自付额降至每月50美元(2027年1月生效)。这一"以价换量"策略直指诺和诺德的市场份额,但也引发了可持续性质疑——Goldman Sachs估算,若全面覆盖,Medicare年支出将增加350亿美元。
医保覆盖的"拉锯战":截至2026年1月,美国仅13个州的Medicaid项目覆盖GLP-1肥胖适应症,而New Hampshire、South Carolina等州反而在2026年取消覆盖。加利福尼亚州Medi-Cal于2026年1月1日起不再报销GLP-1减重用药(糖尿病适应症保留)。这种"州际鸿沟"加剧了医疗不公平,高收入群体可自费使用,低收入群体则被挤出市场。
Phenomix Sciences于2025年11月在Obesity Week会议上展示的数据显示,其MyPhenome遗传检测可将患者分为4种代谢表型(饥饿脑、情绪饥饿、肠道饥饿、缓慢燃烧),预测GLP-1应答率差异显著:
这一发现正在催生新的商业模式:Phenomix、Calibrate等公司提供"检测+个性化用药"套餐,费用约500-800美元。但批评者指出,检测准确性仍需大样本验证,且可能加剧"基因歧视"——保险公司或雇主可能据此拒绝覆盖或录用。
中国GLP-1市场正经历"仿制-创新"双轨竞赛:
华东医药:利拉鲁肽仿制药已获批(2024年),成为首个国产GLP-1减重药;其口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002已完成III期临床入组(体重管理适应症),预计2026年下半年公布数据。
信达生物:与礼来合作开发的玛仕度肽(mazdutide,GLP-1R/GCGR双靶点)是全球首个该类药物,已在中国提交NDA。III期数据显示,52周平均减重22.8%(对比tirzepatide的20.9%),但胃肠道不良反应发生率略高(恶心62% vs 53%)。
科伦博泰、恒瑞医药:均布局下一代三靶点(GLP-1/GIP/Glucagon)激动剂,预计2027-2028年进入临床后期。
但专利壁垒仍是核心挑战:诺和诺德在中国拥有semaglutide化合物专利(保护至2031年),辉瑞对剂型、制剂的补充专利延伸至2036年。国产企业若选择"me-too"路线,将面临专利诉讼风险;若走"me-better"路线,研发周期长达8-10年,资金投入超10亿美元。
2025年12月,中国国家医保局将tirzepatide纳入2026年版医保目录(2026年1月1日执行),谈判后价格从约980元/支降至约196元/支(降幅80%)。虽然大幅提升可及性,但也引发了"薄利多销"的可持续性争议:
STEP-1延长期研究(Wegovy连续使用4年)显示,持续用药可维持减重效果并降低主要心血管事件风险49%(FLOW试验);但现实是,约50%患者在12个月内因副作用(恶心、呕吐、胰腺炎风险)、经济压力或疗效不佳而停药。
NCCN 2026年1月发布的《肥胖管理临床实践指南》建议:"GLP-1应作为慢性病长期管理工具,而非短期减重手段;停药前应过渡至行为干预+低强度维持剂量(如每月一次剂型),降低反弹风险。" 但这需要配套政策支持——Medicare目前不覆盖"维持期"用药,导致患者要么全额自费,要么完全停药。
口服GLP-1:礼来orforglipron(口服小分子)、诺和诺德rybelsus(口服semaglutide)正在争夺便利性市场。中国华东医药、恒瑞医药等也布局口服剂型,预计2026年有10余家企业进入临床。
自我扩增RNA(saRNA)与环状RNA(circRNA):下一代mRNA技术可能延长药效(saRNA可在体内自我复制,理论上单次注射维持数月),降低给药频率。但技术成熟度仍需5-8年。
三靶点激动剂:Retatrutide(礼来)在II期试验中显示24周减重24%,优于tirzepatide的15%,但高血压、心律失常等副作用需进一步评估。
GLP-1减重药的故事,正在从"颠覆性突破"向"理性回归"转变。疗效分化与快速反弹的数据,提醒我们肥胖治疗不存在"一劳永逸"的解决方案;而"50%无应答"现象,则指向精准医学的必然方向——基于遗传、代谢、肠道菌群等多维度分型,为不同患者匹配最适宜的干预策略。
对于政策制定者,关键挑战在于平衡创新激励与支付能力:医保全面覆盖将带来巨额支出(美国Medicare若覆盖将年增350亿美元,中国医保基金压力同样巨大),但限制覆盖又会加剧健康不平等。BALANCE试点项目、按疗效付费(value-based pricing)等创新支付模式,或许能提供第三条路径。
对于药企,单纯依赖"me-too"仿制已难以为继,真正的竞争力在于:更优的疗效(更高减重幅度、更低副作用)、更便捷的给药方式(口服、月度注射)、更低的生产成本(合成生物学降低原料成本),以及配套数字健康服务(AI饮食指导、可穿戴设备监测)。中国本土企业若能在上述维度取得突破,仍有机会在"后GLP-1时代"占据一席之地。
参考文献
[1] West S, et al. Weight regain after cessation of medication for weight management: systematic review and meta-analysis. BMJ 2026;392:bmj-2025-085304. https://www.bmj.com/content/392/bmj-2025-085304
[2] NPR. GLP-1 drugs don't work for everyone. But personalized obesity care in the future might. January 27, 2026. https://www.npr.org/2026/01/27/nx-s1-5689019/glp-1-ozempic-wegovy-zepbound-mounjaro-obesity-precision-medicine
[3] KFF. Medicaid Coverage of and Spending on GLP-1s. January 16, 2026. https://www.kff.org/medicaid/medicaid-coverage-of-and-spending-on-glp-1s/
[4] Reuters. Many patients may keep off lost pounds after stopping a GLP-1, US data suggests. January 22, 2026. https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/many-patients-may-keep-off-lost-pounds-after-stopping-glp-1-us-data-suggests-2026-01-22/
作者署名 超能文献团队 | 超能文献(https://suppr.wilddata.cn/)