如果把肿瘤比作一座戒备森严的堡垒,那么癌细胞就是躲在城墙后的敌军,而肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)则是忠心耿耿的守卫——它们不仅为癌细胞提供养分,还压制前来进攻的免疫系统。过去几十年,科学家一直试图用CAR-T细胞疗法直接攻破这座堡垒,却屡屡撞在城墙上:实体瘤的免疫抑制微环境太强,CAR-T细胞根本冲不进去。但2026年1月22日,Mount Sinai的Icahn医学院科学家在《Cancer Cell》上发表的一项研究,彻底改变了游戏规则——他们不再强攻城墙,而是模仿"特洛伊木马"的策略:先搞定守卫,再从内部瓦解堡垒1。
这项研究的核心创新在于,研究团队将CAR-T细胞的攻击目标从癌细胞转向了肿瘤相关巨噬细胞。通过清除这些"护癌"细胞,CAR-T疗法成功将肿瘤微环境从免疫抑制状态翻转为免疫激活状态。在转移性卵巢癌和肺癌的小鼠模型中,接受治疗的动物存活时间延长数月,许多甚至实现了完全治愈。"我们所说的肿瘤,实际上是癌细胞被一群喂养和保护它们的细胞包围。这是一座有城墙的堡垒,"该研究的第一作者、Mount Sinai免疫学与免疫治疗系教员Jaime Mateus-Tique博士说,"用免疫疗法时,我们一直遇到同样的问题——无法越过守卫。所以我们想:如果靶向这些守卫,把他们从保护者变成朋友,利用他们作为通道把破坏力量带进堡垒内部,会怎样?"
CAR巨噬细胞和CAR-T细胞在实体瘤治疗中的作用机制对比(图片来源:Nature Immunology)
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域创造了奇迹。自2017年FDA批准首款CAR-T产品Kymriah以来,这种从患者体内提取T细胞、基因改造后回输的"活药物",已让数千名白血病和淋巴瘤患者获得长期缓解甚至治愈。但当同样的技术应用于实体瘤——占所有癌症90%以上的肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等——却几乎全军覆没。
失败的原因是多方面的。首先,实体瘤缺乏理想的肿瘤特异性抗原。血液肿瘤表面的CD19蛋白几乎只在B细胞上表达,杀伤CD19阳性细胞的副作用可控;但实体瘤表面的抗原往往在正常组织也有低水平表达,攻击它们可能引发致命的"脱靶效应"。更严重的问题是肿瘤微环境。实体瘤内部充斥着肿瘤相关巨噬细胞、癌相关成纤维细胞、调节性T细胞等免疫抑制细胞,它们分泌TGF-β、IL-10等细胞因子,将肿瘤变成CAR-T细胞的"死亡陷阱"——即使CAR-T细胞成功渗透进肿瘤,也会迅速耗竭失活。
转移性疾病占癌症相关死亡的绝大多数,而转移灶往往比原发肿瘤更难治疗。它们不仅位置分散、异质性高,而且微环境更加恶劣。肿瘤相关巨噬细胞在其中扮演着关键角色。在健康组织中,巨噬细胞是免疫系统的"清道夫"和"哨兵",负责吞噬病原体和受损细胞,启动免疫反应。但在肿瘤内部,这些细胞被重编程,转而抑制免疫应答、促进血管生成、帮助癌细胞逃逸和转移。更糟的是,它们的数量惊人——在某些肿瘤中,TAMs甚至比癌细胞还多。
肿瘤微环境中巨噬细胞的时空分布及其促进肿瘤发展的多重机制(图片来源:Nature Cell Biology & Immunology)
Mount Sinai团队的策略听起来反直觉:不直接杀伤癌细胞,而是清除保护癌细胞的巨噬细胞。他们设计的CAR-T细胞靶向FOLR2和TREM2——两种在肿瘤相关巨噬细胞表面高表达、但在正常巨噬细胞表面表达极低的蛋白。这种选择性至关重要:肝脏、脾脏、淋巴结中的正常巨噬细胞不会被误伤,避免了全身性免疫抑制的风险。
但仅仅清除TAMs还不够。研究团队为CAR-T细胞加装了"武器"——让它们分泌白介素-12(IL-12)。IL-12是一种强效的免疫激活因子,能够招募和激活杀伤性T细胞、NK细胞等抗肿瘤免疫力量。当"武装化"的CAR-T细胞进入肿瘤、识别并清除TAMs时,它们同时释放IL-12,将肿瘤微环境从"冰窖"变成"火炉"——原本被压制的免疫细胞苏醒,大量杀伤性T细胞涌入,对癌细胞展开围剿。
小鼠实验的结果令人震撼。在转移性卵巢癌模型中,未治疗组小鼠迅速死亡,而接受CAR-T治疗的小鼠存活时间延长数月,相当大比例的动物体内肿瘤完全消失,活过了实验观察期。肺癌模型的结果同样亮眼。更关键的是,研究团队用空间基因组学技术深入肿瘤内部观察,发现治疗后肿瘤的"生态"发生了翻天覆地的变化:免疫抑制细胞大量减少,杀伤性免疫细胞比例飙升,肿瘤从"冷肿瘤"(immune-excluded)变成了"热肿瘤"(immune-inflamed)。
"巨噬细胞存在于每一种肿瘤中,有时数量甚至超过癌细胞。它们之所以在那里,是因为肿瘤将它们当作盾牌,"该研究的通讯作者、Icahn基因组学研究所所长、免疫学与免疫治疗系副主任Brian Brown博士说,"令人兴奋的是,我们的治疗将这些细胞从保护癌症变成了杀死癌症。我们把敌人变成了盟友。"
Mount Sinai Icahn基因组学研究所所长Brian Brown教授领导团队开发了这一突破性疗法(图片来源:Mount Sinai)
这项研究最具颠覆性的地方在于,它实现了"抗原无关"(antigen-independent)的抗肿瘤效应。传统CAR-T疗法严重依赖肿瘤特异性抗原的识别——CAR只能杀伤表达特定抗原的癌细胞,一旦肿瘤通过抗原丢失或下调逃逸,疗效就会崩盘。这也是为什么许多白血病患者在CAR-T治疗后最终复发。
但Mount Sinai的策略绕过了这个问题。CAR-T细胞清除TAMs后释放的IL-12,激活的是患者自身的多克隆T细胞——这些T细胞能识别肿瘤的多种抗原,形成广谱的抗肿瘤反应。即使部分癌细胞丢失某个抗原,其他抗原仍会被T细胞识别。这种"多管齐下"的机制大大降低了肿瘤逃逸的概率。
更重要的是,由于TAMs几乎存在于所有实体瘤中,这种策略具有广泛适用性。研究团队在卵巢癌和肺癌两种完全不同的肿瘤模型中都取得了成功,提示该疗法可能对多种实体瘤有效。理论上,只要肿瘤中富含FOLR2或TREM2阳性的TAMs,就有可能从这种治疗中获益——这涵盖了胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等一系列难治性实体瘤。
当然,从小鼠到人类还有漫长的路要走。小鼠免疫系统与人类存在显著差异,小鼠肿瘤模型也远不如真实患者肿瘤复杂。但这项研究至少在概念上证明:靶向肿瘤微环境、重塑免疫生态,是攻克实体瘤的可行路径。"这建立了一种治疗癌症的新方式,"Brown博士说,"通过靶向肿瘤巨噬细胞,我们证明有可能消除对其他免疫疗法耐药的癌症。"
研究人员正在通过靶向肿瘤"守卫"巨噬细胞,将肿瘤的盾牌变为利剑(图片来源:Medical Xpress)
IL-12是把双刃剑。作为强效的免疫激活剂,它能迅速点燃抗肿瘤免疫反应;但同时,全身性释放IL-12可能引发严重的毒性反应,包括细胞因子释放综合征(CRS)、肝毒性、甚至死亡。上世纪90年代,系统性给予重组IL-12治疗肿瘤的临床试验因严重毒性被迫中止。
Mount Sinai团队的设计巧妙地规避了这个问题。CAR-T细胞只在识别肿瘤内的TAMs时才会激活并释放IL-12,这种"局部递送"策略将IL-12的作用限制在肿瘤微环境内,大大降低了全身毒性的风险。小鼠实验中,研究人员没有观察到明显的毒性反应,动物体重正常、活动自如。
但向人体临床试验迈进仍需谨慎。研究团队正在优化IL-12的释放模式,探索如何更精准地控制其在肿瘤内的浓度和持续时间。他们正在开发可诱导表达系统,使IL-12的释放能够被小分子药物开关控制——一旦出现毒性苗头,立即"关闭"IL-12生产。这种"安全阀"设计对于临床转化至关重要。
另一个需要解决的问题是CAR-T细胞的持久性。在血液肿瘤中,CAR-T细胞能在体内存活数年,持续监视和清除残留癌细胞。但在实体瘤中,CAR-T细胞往往迅速耗竭。虽然靶向TAMs能改善肿瘤微环境,但能否让CAR-T细胞长期存活、形成"免疫记忆",仍是未知数。研究团队正在测试联合使用免疫检查点抑制剂(如抗PD-1抗体),以进一步增强和延长CAR-T细胞的抗肿瘤活性。
这项研究虽然令人振奋,但距离真正改变患者命运还有相当距离。最大的质疑来自动物模型的代表性。研究使用的是皮下移植瘤模型——将人类或小鼠癌细胞注射到小鼠皮下,观察肿瘤生长。这种模型的肿瘤生长速度、血管化程度、免疫微环境都与人类原位肿瘤存在巨大差异。更关键的是,患者肿瘤经历了数年甚至数十年的演化,积累了复杂的遗传和表观遗传改变,形成了高度异质性的癌细胞群体;而实验室培养的癌细胞系相对单一、进化时间短,对治疗的敏感性往往被高估。
转移性肿瘤的复杂性也未被充分模拟。真实患者的转移灶分布在多个器官,每个转移灶的微环境差异巨大——肝转移灶富含常驻巨噬细胞(Kupffer细胞),脑转移灶有血脑屏障阻隔,骨转移灶充斥着破骨细胞和成骨细胞。一个在皮下瘤或肺内瘤有效的疗法,能否在所有转移部位都起效?这需要更精细的转移模型来验证。
还有一个更根本的问题:清除TAMs会带来什么长期后果?巨噬细胞不仅在肿瘤中发挥作用,也是组织稳态、创伤修复的关键细胞。虽然研究显示CAR-T细胞选择性清除肿瘤内的TAMs,但如果长期、反复给药,会不会影响正常组织的巨噬细胞功能?会不会削弱患者对感染的抵抗力?这些问题只有在临床试验中才能回答。
"这项研究应该被看作概念验证,而非治愈方案,"匹兹堡大学癌症免疫学家、未参与该研究的Aditi Gurkar评论道,"从小鼠到人类,有太多不确定性。但它确实为我们提供了一个全新的思路——或许我们应该把更多精力放在改造肿瘤微环境,而不是死磕癌细胞本身。"
如果靶向TAMs能够奏效,那么肿瘤微环境中的其他"帮凶"是否也能成为治疗靶点?癌相关成纤维细胞(CAFs)正受到越来越多关注。这些细胞在胰腺癌、结直肠癌等间质丰富的肿瘤中占据主导地位,它们分泌胶原蛋白、透明质酸等细胞外基质成分,形成物理屏障阻止免疫细胞和化疗药物渗透;同时分泌生长因子促进癌细胞增殖和耐药。已有研究团队开发了靶向FAP(成纤维细胞激活蛋白)的CAR-T细胞,初步结果显示能增强其他疗法的效果。
调节性T细胞(Tregs)是另一个诱人靶点。这些免疫细胞的正常功能是防止自身免疫,但在肿瘤中,它们被癌细胞劫持,压制抗肿瘤免疫。清除肿瘤内的Tregs理论上能释放杀伤性T细胞的战斗力。但Tregs的靶向极具挑战性——Tregs与普通T细胞表面标志物高度重叠,如何选择性清除前者而不误伤后者,仍是技术难题。
更前沿的思路是"组合拳"策略:同时靶向多种肿瘤微环境成分。例如,联合使用靶向TAMs的CAR-T细胞、靶向CAFs的CAR-T细胞、以及免疫检查点抑制剂,理论上能更彻底地瓦解肿瘤的防御体系。但多种CAR-T细胞共同回输的安全性和相互作用尚未可知,这需要大量临床前研究验证。
从更宏观的角度看,Mount Sinai的这项研究代表了肿瘤免疫治疗范式的转变:从"直接杀伤癌细胞"转向"重塑肿瘤生态"。这一转变背后的哲学是——癌症不是孤立的细胞病变,而是一个失调的生态系统。要治愈癌症,或许不需要杀死每一个癌细胞,而是要破坏这个生态系统的平衡,让免疫系统重新掌控主动权。肿瘤相关巨噬细胞只是这个生态中的一个关键节点,未来还有更多节点等待我们去发现和利用。
研究团队已经在为临床试验做准备。他们的首要任务是优化CAR-T细胞的制备工艺,确保每一批次产品的质量和稳定性。CAR-T疗法的一个痛点是制备周期长(通常需要2-4周)、成本高(单次治疗费用可达数十万美元),这在很大程度上限制了其普及。团队正在探索"现货型"(off-the-shelf)CAR-T产品的可能性——使用健康供者的T细胞制备通用型CAR-T,患者无需等待,即刻可用。
靶点选择也需要进一步优化。FOLR2和TREM2虽然在TAMs上高表达,但不同肿瘤、不同患者体内的表达水平存在差异。研究团队计划对大规模临床样本进行生物标志物筛查,找出最可能从该疗法中获益的患者人群。或许未来的治疗方案是"个性化"的:根据患者肿瘤内TAMs的表型,选择靶向FOLR2、TREM2或其他标志物的CAR-T细胞。
监管路径也是挑战。由于这种疗法的作用机制独特——既涉及细胞治疗,又涉及细胞因子调节——监管机构如何评估其安全性和有效性,尚无先例可循。研究团队已与FDA展开沟通,希望能设计出既满足监管要求、又能快速推进的临床试验方案。如果一切顺利,首个人体临床试验可能在2027年启动。
即使临床试验成功,从获批到惠及患者仍需时日。但这项研究的意义已超越疗法本身——它为陷入瓶颈的实体瘤免疫治疗注入了新的活力,证明了跳出传统思维框架的重要性。正如Brown博士所说:"我们不再试图强攻城墙,而是找到了一扇侧门。这扇门通向的,可能是实体瘤治疗的全新天地。"
本文由超能文献团队发表 | 超能文献